Akromegalinin Endoskopik Endonazal Transsfenoidal Tedavisi

ÖZ

Akromegali genellikle hipofiz adenomuna bağlı gelişen büyüme hormonu aşırı salınımı ve yükselmiş insülin benzeri büyüme faktörü-1 ile karakterize kronik bir hastalıktır. Bu hastalık, tedavi edilmediği taktirde ciddi morbidite ve mortaliteye sebep olabilmektedir. Tedavi edilmesi gereken ve ilk tedavi seçeneği cerrahi olan akromegalinin tedavisinde, günümüzde endoskopik endonazal transsfenoidal cerrahi (EETC) ilk seçenek halini almıştır. Daha iyi bir görüş açısı, azalmış nazal travma, açılı endoskop ile parasellar bölgelere ulaşılabilme ve tümor rezeksiyonunda iyi sonuçların alınması gibi avantajları EETC’yi popülerize etmiştir. Tedavi sonrası remisyon kriterleri gittikçe zorlaşan akromegalide son kabul edilen remisyon kriterlerine göre rastgele bakılan GH düzeyi < 1 ng/mL, oral glükoz tolerans testi sonrası GH düzeyi < 0,4 ng/mL ve cerrahi sonrası ilk 3/6 ay arasında bakılan IGF–I düzeyinin yaşa ve cinsiyete gore normal olması kabul edilmiştir. Bu zorlaştırılmış kriterler de göstermiştir ki cerrahi tedavi son derece etkili ve agresif bir şekilde yapılmalıdır. İşte bu yüzden EETC, Akromegalinin tedavisinde etkili ve güvenli bir yöntemdir. Bu teknikle yüksek başarı ve düşük komplikasyon oranlarına ulaşmak mümkündür.

Anahtar SÖZCÜKLER: Akromegali, Endoskopik transsfenoidal cerrahi, Remisyon, Etkili faktörler

ABSTRACT Acromegaly is a chronic disorder characterized by excessive secretion of growth hormone and elevated insulin-like growth factor-1 levels, usually due to a pituitary adenoma. It can cause serious mortality and morbidity if not treated. The first treatment option is surgery and endoscopic endonasal transsphenoidal surgery (EETS) has now become the procedure of choice. EETS has become popular due to advantages such as a better field of view, less nasal trauma, ability to access parasellar regions with the angled endoscope, and good results following tumor resection. The post-treatment remission criteria for cromegaly have gradually become more demanding and currently include a random GH level of < 1 ng/ml, post-oral glucose tolerance test GH level < 0.4 ng/ml and a normal IGF-1 level for age and gender 3 to 6 months after surgery. These more strict criteria have shown that surgical treatment needs to be very effective and aggressive. EETS is an effective and safe method for acromegaly treatment. It is possible to achieve high success rates together with low complication rates using this technique.

Key Words:Acromegaly, Endoscopic transsphenoidal surgery, Remission, Effective factors

GİRİŞ

Akromegali, özellikle hipofiz adenomuna bağlı olarak yüksek seyreden GH ve IGF-1 düzeyleri ile karakterize bir kronik hastalıktır. Genellikle, progresif kemik ve kıkırdak büyümesi sonucu gelişen dismorfik kraniofasiyal ve ekstremite değişiklikleri ile kendini gösterirken kardiyovasküler, metabolik ve solunumsal komplikasyonlar da görülebilmektedir. Yüksek GH ve IGF-1 düzeyleri hipertansiyon, kardiyomiyopati, diabet, uyku apne sendromu ve artrit gibi çeşitli sistemik komplikasyonlara neden olabilir (8). Tedavi edilmemiş ve yüksek GH/ IGF-1 düzeylerine sahip akromegali hastalarında mortalite %32 oranında saptanmıştır (26). Akromegali, hastaların yaşam kalitesini ciddi derecede düşürse de normal düzeylerdeki GH seviyeleri sayesinde standartize mortalite oranları normal popülasyon ile aynı seviyeye gelmektedir (8).

TANI

Klinik olarak akromegali bulguları taşıyan, kemik ve kıkırdak büyümeleri olan, dismorfik kraniyofasiyal değişiklikleri gelişen her hastada öncelikle biyokimyasal değerlendirilmeler yapılmalıdır. Bu hastalarda GH, IGF-I ve tüm ön hipofiz fonksiyonları değerlendirilmeli ve oral glukoz tolerans testi (OGTT) uygulanmalıdır. Hormonal bozukluğu gösterilen hastalarda ise adenomların radyolojik olarak değerlendirilmesi için dinamik Hipofiz Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) yöntemleri kullanılması ideal olanıdır. Adenomun büyüklüğünün, büyüme yönünün ve invazyon derecesinin değerlendirilmesi planlanacak cerrahiyi ve tabiki cerrahinin başarısını doğrudan etkilemektedir. Bu değerlendirmeler için yaygın olarak kullanılan sınıflamalar da mevcuttur. Adenomun boyutu koronal ve sagital kesitlerde ölçülerek mikroadenom (1 cm den küçük tümörler) veya makroadenom (1cm den büyük tümörler) olarak sınıflandırılabilir. Adenomun sadece suprasellar uzanımı Modifiye Hardy Sınıflandırması ile sınıflandırılıp; adenom Grade 0’da intrasellar, Grade A’da suprasellar sisterne uzanmış, Grade B’de 3. ventrikül anterior resesine dayanmış, Grade C’ de ise 3. ventrikülün tabanına kadar ilerlemiş olarak değerlendirilebilir (35). Suprasellar uzanım ve sfenoid sinüse invazyon da Hardy- Wilson Sınıflandırması’na göre yapılıp Suprasellar ve parasellar uzanım Stage A-E olarak, sella tabanının erozyon derecesi ise Grade I-IV olarak gruplandırılabilir (35). Adenomun kavernöz sinüse doğru invazyonu ise Knosp Sınıflandırması’na göre yapılarak tümörün MRG koronal kesitlerinde internal karotid arter baz alınarak parasellar uzanımının derecelendirilmesi ile yapılmaktadır (19). Bu sınıflamada ise Derece 0, adenom kavernöz sinüs boşluğuna ulaşmamış veya intra- ve supra-kavernöz ICA medialini geçmemiştir. Derece 1, tümör İCA medialine ulaşmıştır ancak internal karotis çizgisini geçmemiştir. Derece 2, tümör İCA çizgisini geçmiştir. Derece 3, tümör ICA lateral sınırını geçmiştir. Derece 4 ise tümör, intra-kavernöz İCA yı total olarak sarmıştır. Tüm bu radyolojik sınıflamalar tedavi stratejisini ve başarısını yakından etkilemektedir.

TEDAVİ ve REMİSYON

Akromegali etkin olarak tedavi edilmesi gereken bir hastalık olup tedavi seçenekleri ise cerrahi, medikal tedavi ve radyoterapidir. GH salgılayan adenomların tedavisinndeki ilk seçenek cerrahidir. Cerrahi, GH/IGF-1 düzeylerinde hızlı kontrol ve düşük maliyetler nedeniyle öncelikli tercihdir (13, 14). Geleneksel olarak, transsfenoidal mikrocerrahi GH salgılayan birçok hipofiz adenomu için en iyi cerrahi yaklaşım olarak düşünülmüştür (12, 13, 30). Günümüzde ise tüm hipofiz adenomlarının cerrahi tedavisinde olduğu gibi akromegalinin de cerrahi tedavisinde endoskopik transsfenoidal yaklaşım ilk tercih halini almaya başlamıştır. Daha iyi bir görüş açısı, azalmış nazal travma, hasta konforunda artış, açılı endoskop ile parasellar bölgelere ulaşılabilme ve tümor rezeksiyonunda iyi sonuçların alınması gibi nedenlerden dolayı endoskopik transsfenoidal yaklaşım tercih edilir hale gelmiştir (4, 13, 30). Akromegalinin tedavisinde kullanılan transsfenoidal cerrahi Cushing’in ilk çalışmalarından beri uygulanmaktadır. Endoskopik transsfenoidal hipofiz cerrahisinin popülarize olması ve gelişmesi iyi sonuçların alınması ile ilişkilidir. Daha iyi bir görüş açısı ile birlikte suprasellar ve parasellar bölgedeki adenomlara ulaşabilmek de bu duruma katkıda bulunmuştur (9,14). Akromegalinin tedavisinde endoskopik transsfenoidal cerrahinin başarısı birçok yazar tarafından vurgulanmıştır (12,17,33,15). 2010 konsensus kriterlerine göre remisyon, normal IGF-1 düzeyi ve rastgele bakılmış GH düzeyinin 1,0 ng/ml den düşük veya OGTT (oral glukoz tolerans test) süresince GH düzeyinin 0,4 ng/ml den düşük olması şeklinde tanımlanmıştır (11). Özellikle IGF-1 değerlerindeki düşmenin 3-6 ay gibi bir sürede olacağı ve hastaların yakın takip edilmesi gerektiği unutulmamalıdır. Akromegalinin cerrahi tedavisinden sonra oluşan biyokimyasal remisyon oranlarının %34 ile %83 arasında değiştiği literatürlerde belirtilmiştir (12, 17, 18, 23, 27, 30, 37). Bu çalışmaların çoğu göstermiş ki, tümor boyutu biyokimyasal remisyon için kesin bir prediktör faktör olmamasına rağmen, mikroadenomlar cerrahi tedaviye makroadenomlardan daha iyi yanıt vermektedir. Düşük Knosp skoru, operasyon öncesi GH düzeyi ve operasyon öncesi IGF-1 düzeyi ise biyokimyasal remisyon için gösterilebilmiş prediktör faktörlerdir. Fakat remisyon oranlarını etkileyen faktörler ile ilgili sınırlı sayıda literatür bulunmaktadır. Rezeksiyon sonrasında biyokimyasal remisyona uğramayan hastların ise tedavi için az sayıda seçeneği bulunmaktadır. Bu seçenekler; reoperasyon, medikal tedavi ve radyocerrahidir (32, 36). Medikal tedavi ve radyocerrahi ise pahalı ancak efektif opsiyonlar olabilir.

TAKİP

Operasyon sonrasında 1.gün, 1.ay, 3.ay ve 6.ay GH, IGF-I ve ön hipofiz hormonlar düzeylerine bakılması gerekmektedir. Postoperatif ilk 48 saatte ve 6. ayda yapılacak hipofiz MRG tetkiki rezeksiyon derecesini değerlendirmede önerilmektedir. Ayrıca postoperatif erken dönemde yakın aldığı çıkardığı takibi ve elektrolit açığının değerlendirilmesi son derece önemlidir. Sonrasında her 6 ayda bir GH ve IGF-I düzeyleri analiz edilmelidir. Klinik ve laboratuvar değerleri açısından hipopitüitarizm saptanan hastalara hormon replasman terapileri uygulanmalıdır. Hastalar operasyon sonrasındaki 3. ve 6.aylarda 2010 konsensus kriterleri kullanılarak remisyon açısından bir endokrinolog ile birlikte değerlendirilmelidir..

TARTIŞMA

Akromegalinin ilk tedavisi cerrahidir. Cerrahisindeki genel eğilim ise mümkünse tümörü total olarak çıkarmaktır. Total çıkartarak, rekürrensin ve kontrolsüz GH/IGF-I salınımı ile gelişebilecek mortalite ve morbiditenin önüne geçmek amaçlanmaktadır (22,26,28,34). Akromegali için biyokimyasal remisyon tanımı geçtiğimiz 20 yıl içerisinde belirgin derece değişti. 1980’li yıllarda, hastalığın biyokimyasal remisyon kriteri operasyon sonrasında GH düzeyi <5ng/ml şeklindeydi. Ancak mortalite oranları yüksek seyretti ve 2000 senesinde akromegali tedavisinde yeni ve daha sıkı konsensus kriterleri yayınlandı (2,10,25). Konsensusa göre tamamen remisyon diyebilmek için, rastgele bakılan GH değeri <2.5ng/ml, OGTT testi ile suprese GH değeri <1 ng/ ml ve IGF-I değerleri normal sınırlarda olması gerekmektedir (10,21,25). Gelişmiş, daha sensitif ve spesifik GH kitleri ile birlikte 2010 senesinde yeni konsensus remisyon kriterleri açıklandı Bu kriterlere göre, rastgele bakılan GH değeri <1ng/ ml, IGF-I değerleri yaşa ve cinsiyete göre normal sınırlarda ve OGTT supresyonu ile GH değerleri <0.4ng/ml olmalıdır (18). 2000 konsensus kriterleri kullanılarak endoskopik ve mikroskopik transsfenoidal cerrahi sonrası akromegali remisyon oranları birçok çalışmada yayınlanmıştır. Bu yayınlarda remisyon oranları %42 ile %70 arasında verilmiştir (3,10,12,20,27,29,31). Bizim de kendi 56 olguluk serimizde 18 aylık ortalama takip süresi sonrasında 2010 kriterlerine göre %66.1 hormonal remisyon sağlandı (38). Yine bu çalışmada yaş,cinsiyet ve operasyon öncesi hormon değerlerinin remisyon oranlarına katkısı bulunmadığı; sadece suprasellar uzanımın remisyon oranını etkilemediği, kavernöz sinüs ve sfenoid sinüs invazyonlarının ise remisyon oranını negatif yönde etkiledi gösterilmiştir (38). 2010 kriterlerine göre remisyon değerlerine ulaşmak 2000 konsensus kriterlerine göre çok daha zordur, çünkü 2010 konsensus krtierleri çok daha tutucudur. Yeni 2010 konsensus kriterlerine göre yayınlanan akromegalide hormonal remisyon çalışmaları sınırları sayıda.olmakla birlikte remisyon değerleri bu çalışmalar için %46 ile %70 arasından olarak bildrilmiştir (12,15,16,29). Bizim serimizde de 2000 konsensus kriterlerine göre hormonal remisyon oranı %74.6 iken 2010 kriterlerine göre ancak % 66.1 olarak saptanmıştır (38).

Yayınlanmış çalışmalarda makroadenomlara göre mikroadenomlarda daha yüksek hormonal remisyon kriterlerine ulaşılmaktadır (15,17,29, 38). Daha önceki yayınlaşmış geniş serilere göre tümörün yönelimi daha önemlidir. Bizim serimizde de sadece suprasellar uzanıma göre yapılan Modifiye Hardy Sınıflamasına göre remisyon oranlarında farklılık saptanmadı (38). Bu bulgular, endoskopik transsfenoidal cerrahinin suprasellar büyümede çok etkili olduğunu ve başarısında sadece suprasellar uzanımının etkisinin olmadığını göstermektedir. Suprasellar/parasellar uzanım ve sfenoid sinüs invazyonuna göre yapılan Hardy-Wilson Sınıflamasında ise kavernöz sinüs invazyonu olan (Stage E) ve sfenoid sinüs invazyonu olan (Grade 3 ve Grade 4) ‘te remisyon oranlarının bariz azaldığı gösterilmiştir (38). Bu bulgular suprasellar uzanımın endoskopik transsfenoidal cerrahinin başarısında etkisinin olmadığını fakat kavernöz ve sfenoid sinüs invazyonun cerrahinin başarısını negatif yönde etkilediğini göstermektedir. Bu duruma da adenomların yüksek derece invaziv olmasının neden olduğunu düşünülmektedir. Kavernöz sinüs invazyonuna göre yapılan Knosp Sınıflandırmasında Grade arttıkça remisyon oranları bariz azalmaktadır. Bu bulgular Knosp derecesinin hormonal remisyonda önemli olduğunu vurgulamaktadır (12,16,17,29). Yine de özellikle Knops grade 2 ve 3 adenomların tedavisinde endoskopik tekniğin diğer cerrahi tekniklerden üstün olduğu aşikardır. İlk cerrahi sonrası biyokimyasal remisyona ulaşmayan hastaların tedavisi için opsiyonlar azdır. Medikal tedavi, radyocerrahi ve tekrar cerrahi bu alternatif tedavilerdir. Tekrarlanan endoskopik transsfenoidal cerrahi diğer tedavi yöntemleri ile karşılaştırıldığında, kontrol edilemeyen akromegalik hastaların tedavisinde daha effektif ve güvenlidir. Ayrıca aynı remisyon oranlarına ulaşmak da mümkündür (36). Bizim serimizde de ilk operasyon ve medikal tedaviden sonra biyokimyasal remisyon başarısına ulaşılamayan ve EETS yöntemi ile tekrar opere edilen hastalarda %43.7 hormonal remisyon sağlanmıştır (38). Başarıya ulaşılmayan akromegali tedavisinde tekrar operasyon güvenli, efektif ve kost efektivitesi olan bir yöntemdir. Rekürren akromegali tedavisinde ilk seçenek olarak endoskopik transsfenoidal yaklaşım tercih edilmelidir. Sonuç olarak, Günümüzde EETS, yüksek remisyon oranları ile birlikte GH salgılayan hipofiz adenomlarının tedavisinde ilk seçenektir. Cerrahinin başarısında kavernöz sinüse ve sfenoid sinüse invazyonun ileri derece olması, ilk cerrahinin başarısızlığı ve cerrahın tecrübesi en önemli faktörlerdir..